TrialTranslator descubre la brecha de supervivencia de los pacientes de alto riesgo y ofrece un camino hacia una mejor investigación del cáncer.
Estudiar: Evaluación de la generalización de los resultados de los ensayos de oncología a pacientes del mundo real mediante emulaciones de ensayos basadas en aprendizaje automático. Haber de imagen: Komsan Loonprom/Shutterstock.com
Muchos resultados de ensayos sobre el cáncer no se generalizan bien a los pacientes del mundo real. Un equipo de investigación exploró este tema con TrialTranslator, un marco de aprendizaje automático que prueba sistemáticamente la generalización de los hallazgos de ECA sobre el cáncer. Hallazgos publicados en Medicina de la naturaleza.
Escasa generalización de los resultados de los ECA
Los ensayos controlados aleatorios (ECA) se consideran el estándar de oro para evaluar las terapias contra el cáncer. Sin embargo, sus hallazgos a menudo no se traducen en entornos del mundo real, lo que deja a los pacientes, médicos y reguladores de medicamentos preocupados por la limitada generalización de estos resultados.
En oncología, los tiempos de supervivencia en el mundo real y los beneficios del tratamiento suelen ser significativamente menores que los informados en los ECA, con una mediana de supervivencia general (mOS) a veces reducida hasta en seis meses. Los agentes anticancerígenos más nuevos, como los inhibidores de puntos de control, también tienen un rendimiento inferior cuando se aplican a las diversas poblaciones de pacientes atendidos fuera de los ensayos clínicos.
Razones de la diferencia
Una razón clave de esta brecha son los criterios de elegibilidad restrictivos que se utilizan a menudo en los ECA, que crean poblaciones de estudio que no reflejan la diversidad de los pacientes del mundo real. Los participantes en los ensayos suelen ser más jóvenes, más sanos y con menos probabilidades de tener comorbilidades.
Los sesgos no oficiales, como la selección preferencial basada en la raza o el nivel socioeconómico, también pueden influir en el reclutamiento. Estas limitaciones no tienen en cuenta la heterogeneidad de los pacientes del mundo real, cuyos resultados pueden variar ampliamente incluso con protocolos de tratamiento idénticos.
El estudio actual buscó abordar este problema mejorando la predicción de los resultados en el mundo real de los tratamientos contra el cáncer evaluados en ECA de fase 3. Para ello, los investigadores desarrollaron TrialTranslator, un marco de aprendizaje automático (ML) diseñado para evaluar sistemáticamente la generalización de los resultados de los ECA.
Al aprovechar los registros médicos electrónicos (EHR) y los algoritmos de aprendizaje automático avanzados, el marco identifica patrones y fenotipos que pueden influir en los resultados del tratamiento, lo que permite una evaluación más matizada de los beneficios de supervivencia en diversos grupos de pacientes.
Sobre el estudio
Utilizando una base de datos integral de HCE a nivel nacional de Flatiron Health, los investigadores aplicaron TrialTranslator para evaluar 11 ECA emblemáticos. Estos ensayos cubrieron cuatro de los cánceres sólidos avanzados más comunes: cáncer de mama metastásico (mBC), cáncer de próstata metastásico (mPC), cáncer colorrectal metastásico (mCRC) y cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (aNSCLC).
Cada ECA se emuló identificando pacientes del mundo real con tipos de cáncer, perfiles de biomarcadores y regímenes de tratamiento coincidentes.
Los pacientes se estratificaron en tres fenotipos pronósticos (riesgo bajo, riesgo medio y riesgo alto) en función de sus puntuaciones de riesgo de mortalidad derivadas de los modelos ML. Luego, el marco evaluó los resultados de supervivencia, incluidos mOS y tiempo medio de supervivencia restringido (RMST), para comparar los efectos del tratamiento en estos fenotipos con los resultados informados en los ECA originales.
Hallazgos clave: una brecha en los resultados que depende del riesgo
El estudio reveló una sorprendente disparidad entre los hallazgos de los ECA y los resultados del mundo real:
- Pacientes de riesgo bajo y medio: estos fenotipos demostraron tiempos de supervivencia y beneficios del tratamiento que se alinearon estrechamente con los resultados del ECA. Por ejemplo, los pacientes de bajo riesgo a menudo experimentaron beneficios de supervivencia similares a los informados en los ensayos clínicos, con solo una reducción menor en mOS (aproximadamente dos meses).
- Pacientes de alto riesgo: por el contrario, los fenotipos de alto riesgo mostraron resultados significativamente peores. Los beneficios de supervivencia se redujeron notablemente (un 62 % menos que las estimaciones de los ECA) y a menudo quedaron fuera de los intervalos de confianza del 95 % informados en los ensayos originales. Siete de los once ensayos emulados no lograron mostrar una mejora clínicamente significativa en la supervivencia (más de tres meses) para los pacientes de alto riesgo.
En general, los ensayos emulados estimaron consistentemente resultados de supervivencia que fueron, en promedio, un 35% más bajos que los informados en los ECA. Esta disparidad resalta los desafíos de traducir los hallazgos de los ensayos a poblaciones más heterogéneas del mundo real.
Validación sólida de resultados
La solidez de estos hallazgos se confirmó mediante una validación exhaustiva. Los análisis de subgrupos, las simulaciones de datos semisintéticos y los criterios de elegibilidad alternativos demostraron resultados consistentes, lo que refuerza la confiabilidad de TrialTranslator. Los análisis de sensibilidad también mostraron que los criterios de elegibilidad más estrictos tuvieron poco impacto en las disparidades observadas, lo que sugiere que el pronóstico de los pacientes, más que los criterios de inclusión, juega un papel más crítico en la determinación de los resultados del tratamiento.
Implicaciones para la oncología
Estos hallazgos subrayan la necesidad de un cambio de paradigma en el diseño y la interpretación de los ensayos clínicos. Los ECA actuales a menudo pasan por alto la heterogeneidad pronóstica de los pacientes del mundo real, lo que contribuye a su limitada generalización. Los pacientes de alto riesgo, en particular, están desatendidos por los ensayos existentes, ya que sus resultados se desvían más significativamente de los resultados de los ECA.
Herramientas como TrialTranslator ofrecen una solución prometedora. Al integrar datos derivados de EHR con fenotipado basado en ML, pueden proporcionar predicciones personalizadas de los beneficios del tratamiento a nivel de paciente individual. Esto permite una toma de decisiones clínicas más informada, ayudando a los pacientes y a los médicos a establecer expectativas realistas para los resultados del tratamiento.
Además, estas herramientas podrían revolucionar el diseño de los ensayos al priorizar el pronóstico del paciente sobre los criterios de elegibilidad tradicionales. Al estratificar a los pacientes según los fenotipos de riesgo, los ensayos futuros podrían representar mejor el espectro completo de pacientes con cáncer y proporcionar estimaciones más precisas de la eficacia del tratamiento.
Conclusión
“Este estudio destaca el papel sustancial que desempeña la heterogeneidad pronóstica en la limitada generalización de los resultados de los ECA”, concluyen los autores. Si bien los pacientes de riesgo bajo y medio pueden beneficiarse como se espera de las terapias contra el cáncer, los pacientes de alto riesgo a menudo experimentan menores ganancias en supervivencia.
Los marcos basados en ML como TrialTranslator podrían ayudar a cerrar esta brecha, permitiendo ensayos más inclusivos y mejores resultados en el mundo real. Con herramientas como esta, la oncología puede acercarse a enfoques de tratamiento verdaderamente personalizados que tengan en cuenta las diversas necesidades de los pacientes del mundo real.
