Cuando Vijay Sankaran era un estudiante de MD-PHD en la Facultad de Medicina de Harvard a mediados de la década de 2000, uno de sus primeros encuentros clínicos fue con un paciente de 24 años cuya enfermedad de células falciformes los dejó con episodios de dolor casi semanales.
“El encuentro me hizo preguntarme, ¿no podríamos hacer más por estos pacientes?” Dijo Sankaran, quien ahora es el HMS Jan Ellen Paradise, profesor de Pediatría en el Hospital de Niños de Boston.
Como hematólogo en ciernes, Sankaran sabía muy bien que las personas con enfermedad de células falciformes, marcadas por glóbulos rojos malformados y en forma de falcifo que pueden agregar y bloquear pequeños vasos, experimentan crisis de dolor insoportables, daños tejidos y órganos, y una esperanza de vida acortada.
También entendió que el único tratamiento disponible en ese momento era la hidroxiurea, lo que reduce la hambruna pero no es efectivo en todos los pacientes y puede causar efectos secundarios. La única oportunidad en una cura era someterse a un trasplante de médula ósea, disponible solo para un pequeño porcentaje de pacientes porque conlleva riesgos significativos y requiere un donante bien coincidente.
Las rotaciones de Sankaran a través de la Clínica de Hematología le dieron ganas de cambiar la historia de la enfermedad, tanto al lado de la cama como un médico que pronto se unirá al laboratorio del alumno de HMS Stuart H. Orkin, el HMS David G. Nathan distinguido profesor de pediatría en el Boston Children's y el Instituto del Cáncer Dana-Farber.
En 2008, Orkin, Sankaran y sus colegas lograron su visión al identificar un nuevo objetivo terapéutico para la enfermedad de las células falciformes.
En diciembre de 2023, a través de los esfuerzos de desarrollo de la terapéutica CRISPR y los productos farmacéuticos de vértices, su esfuerzo de décadas alcanzó fructificación en forma de un nuevo tratamiento, Casgevy, aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos.
La decisión ha marcado el comienzo de una nueva era para el tratamiento de la enfermedad de las células falciformes, y marcó la primera aprobación del mundo de un medicamento basado en la tecnología de edición de genes CRISPR/CAS9.
Una base para la primera medicina de edición de genes
Cuando Sankaran se unió al laboratorio Orkin con apoyo federal, Orkin había estado iluminando los mecanismos subyacentes de desarrollo y función de los glóbulos rojos y trastornos hematológicos relacionados durante décadas.
“En los últimos 40 años, Stu ha sido pionero”, dijo el ex alumno del HMS David Altshuler, vicepresidente ejecutivo y director científico de Vertex y profesor titular de genética, a tiempo parcial, en HMS, que supervisó el desarrollo de Casgevy. “A través de su trabajo, hemos llegado a comprender cómo funcionan los glóbulos rojos, cómo se desarrollan en el cuerpo y, particularmente, cómo las mutaciones conducen a la enfermedad de las células falciformes”.
La enfermedad de las células falciformes proviene de una mutación en el gen que hace que la hemoglobina, la proteína en los glóbulos rojos que transporta oxígeno por todo el cuerpo. El equipo de Orkin y otros revelaron que la hemoglobina tiene dos formas, fetales y adultos, y que solo la forma adulta se ve afectada por las mutaciones de células falciformes, mientras que la forma fetal funciona normalmente. Sin embargo, poco después del nacimiento, la producción de hemoglobina fetal se apaga en el cuerpo, mientras que la producción de hemoglobina adulta se hace cargo.
Orkin había estado investigando si era posible volver a encender la hemoglobina fetal para tratar la enfermedad de las células hoz, pero el progreso se había estancado. Luego, con la ayuda de Sankaran, las muestras de pacientes de los Institutos Nacionales de Salud, y un equipo en Sardinia, Italia, los avances en los estudios de asociación de todo el genoma revelaron el gen que contendría el boleto: BCL11A.
Sankaran y Orkin mostraron que BCL11A Suprime la producción de hemoglobina fetal. Su publicación de referencia en Ciencia Inició una nueva era para la investigación de enfermedades de células falciformes.
Solo tres años después, en 2011, Orkin y otros en su grupo mostraron que eliminar BCL11A Desde el desarrollo de los glóbulos rojos en un modelo de ratón de enfermedad de células falciformes activó la producción de hemoglobina fetal y curó los ratones. Esto sentó las bases para los ensayos clínicos.
En 2013, otro compañero de hematología que se unió al Laboratorio Orkin, Daniel Bauer, ahora el HMS Donald S. Fredrickson, profesor asociado de pediatría de MD en Boston Children's, identificó una secuencia de ADN en BCL11A Eso, cuando se elimina, redujo drásticamente la actividad del gen.
Luego, la tecnología de edición de genes CRISPR/CAS9 se extendió a la escena, y Bauer, Orkin y sus colegas identificaron un solo corte de ADN que podría afectar BCL11A actividad.
Pero quedó una subida pronunciada para transformar este descubrimiento en una terapia génica segura y efectiva para los pacientes. Apreciando tanto la dificultad como la importancia de dicho trabajo, los investigadores y sus instituciones de origen pusieron a disposición de las empresas la propiedad intelectual a través de licencias no exclusivas.
Traer los primeros medicamentos genéticos a los pacientes
Altshuler decidió en 2015 abandonar la academia después de 25 años, incluidos 15 años como profesor de genética y medicina del HMS, para unirse a Vertex a tiempo completo. Estaba motivado para contribuir al cambio de paradigma en la medicina genética, particularmente la traducción de ideas biológicas en las terapias para los pacientes.
“Mi mente pasó de descubrimiento a '¿Cómo vamos a hacer terapias?'”, Explicó. “Estábamos buscando nuevos programas en los que pudiéramos hacer una medicina transformadora para las personas con una enfermedad grave”.
Altshuler había seguido el trabajo del Laboratorio Orkin durante muchos años, y había enseñado a Sankaran en el aula. El primer día en Vertex, sabía que quería trabajar en BCL11A.
Estábamos buscando nuevos programas en los que pudiéramos hacer una medicina transformadora para las personas con una enfermedad grave “.
David Altshuler, vicepresidente ejecutivo de Vértice y director científico; Profesor titular de HMS en genética, a tiempo parcial
Durante los siguientes nueve años, Altshuler supervisó una mayor investigación y desarrollo de la terapia experimental a través de una gran cantidad de estudios preclínicos y clínicos dirigidos por Terapéutica CRISPR y vértice.
En los ensayos clínicos, la terapia eliminó los bloqueos de pequeños vasos, conocidos como crisis de células falciformes o falciformes vaso-oclusivas, para prácticamente todos los pacientes.
Hoy, Casgevy está aprobado para su uso en pacientes con enfermedad de células falciformes en los Estados Unidos y múltiples países de Europa y Medio Oriente.
“Es un regalo increíble haber podido desempeñar un papel en tal cosa”, dijo Altshuler.
El cuento continúa
Vertex está trabajando para obtener aprobaciones en países adicionales, y lleva tiempo después de que dichas aprobaciones para que los tratamientos realmente estén disponibles para los pacientes. Altshuler estima que llevará otros 5 a 10 años proporcionar el máximo acceso.
Además, los investigadores, incluidos Orkin, Sankaran y aquellos en Vertex, continúan realizando investigaciones para hacer que el tratamiento con células falciformes sea más efectiva, más eficiente y apropiada para aún más pacientes. En este momento, solo un subconjunto de pacientes califica para Casgevy, principalmente porque requiere un trasplante de médula ósea y acceso a instalaciones de atención médica con recursos bien recursos. El acceso también está limitado por el costo de tratamiento. El tratamiento actual tampoco revela el daño permanente previamente causado en el cuerpo por la enfermedad.
“Es el comienzo de un largo viaje”, dijo Altshuler. “Seguiremos trabajando para hacer mejores terapias hasta que podamos ayudar a todos los pacientes con esta enfermedad en todo el mundo”.
Por su parte, Sankaran se ha encantado ver una nueva opción para los pacientes y ser parte de lo que espera que sea una tendencia creciente de las asociaciones de la industria académica que acorta el tiempo y aumenta las tasas de éxito de traer descubrimientos de laboratorio a la clínica.
“Estoy entusiasmado con lo que está por delante, porque como alguien que pasa su tiempo en gran medida en el laboratorio, veo que las cosas suceden, descubrimientos fundamentales, que con suerte también comenzarán a afectar el tipo de terapias que la industria puede probar en los pacientes”, dijo.
Creación de la primera medicina CRISPR del mundo, para la enfermedad de las células falciformes
Tres jugadores clave comparten la historia de cómo los descubrimientos fundamentales en el laboratorio se convirtieron en la primera terapia de su tipo que promete tener un impacto monumental en los pacientes con enfermedades de células falciformes en todo el mundo. Crédito de video: Rick Groleau
