En este estudio retrospectivo, el dacomitinib mostró una eficacia duradera y mantuvo un perfil de seguridad manejable, pero requirió una reducción de la dosis en la mayoría de los pacientes en pacientes con CPNM mutado con EGFR. Para la población general, ORR fue del 84.3% y el PFS mediano fue de 16.7 meses, lo que fue bastante superior a los resultados de supervivencia representados en Archer 10508.
Las principales diferencias en las características basales en comparación con Archer 1050 son la presencia de metástasis cerebral y composición racial. A diferencia de Archer 1050, que demostró una distribución racial relativamente diversa con 75% asiáticos, 25% blancos y menos del 1% de participantes negros, este estudio retrospectivo solo se incluyó asiático en Corea del Sur. Además, Archer 1050 excluyó a los pacientes con metástasis cerebral, mientras que el 45.1% de los pacientes tenían metástasis cerebrales al inicio de dacomitinib en este estudio. Los resultados de supervivencia son superiores en este estudio en comparación con Archer 1050, a pesar de incluir pacientes con metástasis cerebral. Es probable que estos resultados superiores sean atribuibles al sistema integral de atención de oncología, incluida una mejor atención de apoyo, que puede haber contribuido al beneficio de supervivencia. La distribución del estado de fumar y la prevalencia de la mutación EGFR, incluida la deleción del exón 19 y la mutación L858R en el exón 21 fueron comparables entre este estudio y Archer 1050.
Como se mencionó anteriormente, la eficacia del dacomitinib en pacientes con metástasis cerebral inicialmente no estaba clara en estudios prospectivos previos. En este estudio, la inclusión de pacientes con metástasis cerebral y análisis de supervivencia basado en la presencia de metástasis cerebral contribuyó a obtener información sobre este aspecto, a pesar de su naturaleza retrospectiva. La mediana de SLP fue de 16.7 meses a pesar del 45.1% de los pacientes que tienen metástasis cerebral. Varios estudios retrospectivos mostraron la eficacia intracraneal de dacomitinib, con una tasa de respuesta objetiva intracraneal general (IORR) del 85%12,13. En un estudio prospectivo previo que involucra a 30 pacientes con metástasis cerebral, el dacomitinib demostró un IORR del 96,7% y la mediana de SLP fue de 17,5 meses14.
En el análisis de subgrupos realizado en base a la mutación EGFR en Archer 1050, el dacomitinib demostró una eficacia de supervivencia significativamente superior en comparación con la gefitinib en pacientes que albergan mutación L858R en el exón 21 (relación de peligro: 0.63, IC 95%; 0.44-0.88). La eficacia de supervivencia superior de dacomitinib en pacientes con la mutación L858R en el exón 21 representa una característica única no observada en otros EGFR-TKI, incluido Afatinib, que pertenece a la misma generación de EGFR TKIS7. Estudios in vitro recientes revelaron que el dacomitinib demuestra los valores de IC50 más bajos para la mutación L858R en exón 21 (IC50 = 2.6) en comparación con gefitinib (IC50 = 26), erlotinib (IC50 = 16), afatinib (IC50 = 4) y osimertinib ( IC50 = 9). La eficacia de dacomitinib en la mutación L858R en el exón 21 parece estar vinculada a estos valores de IC5015. Además, en Flaura, el análisis de subgrupos basado en la mutación EGFR demuestra un beneficio de OS relativamente limitado en la mutación L858R en el subgrupo de exón 21 con osimertinib (relación de riesgo: 1.0, IC 95%; 0.71–1.40)16. El dacomitinib puede representar una opción de tratamiento prometedora para pacientes con EGFR-mutante NSCLC que alberga la mutación L858R en el exón 21, en comparación con otros TKI EGFR.
La dosis inicial óptima recomendada para dacomitinib es 45 mg por día en Archer 1050. Sin embargo, las mujeres, las asiáticas y los pacientes con menor peso corporal tienden a reducir la dosis17. En este estudio, las reducciones de dosis fueron necesarias en la mayoría de los pacientes (85.6%) debido a eventos adversos. Las reducciones de dosis ocurrieron con mayor frecuencia en este estudio en comparación con Archer 1050, donde el 66% de los pacientes experimentaron reducciones de dosis. Este estudio también mostró que la reducción a 30 mg tomó un tiempo medio de 1,2 meses, mientras que una reducción adicional a 15 mg requirió un tiempo medio de 4.3 meses. La implementación relativamente temprana de reducciones de dosis puede atribuirse a la creencia prevaleciente de que una reducción generosa es preferible y no compromete la eficacia17. El metabolismo del dacomitinib varía individualmente. En un estudio previo de dacomitinib a través de la concentración plasmática, no hubo diferencia entre los pacientes que permanecieron en 45 mg por día, aquellos que tenían su dosis reducida de 45 mg a 30 mg por día, y aquellos que tenían su dosis reducida de 45 mg a 30 mg y luego a 15 mg por día. A partir de 45 mg o 30 mg por día y ajustarse de acuerdo con eventos adversos con seguimiento cercano y frecuente es un enfoque de arriba hacia abajo que se considera óptimo17.
Está bien establecido que la mutación T790M en el exón 20 ocurre en 50-60% de los pacientes tratados con TKI de primera o segunda generación de EGFR18. En este estudio, se detectó la mutación T790M en el 40,9% de los pacientes que experimentaron progresión de la enfermedad después del tratamiento con dacomitinib, que es más bajo que el 50-60% reportado en estudios previos de TKI de EGFR. Esta discrepancia puede explicarse por el hecho de que solo 56 de los 66 pacientes con progresión de la enfermedad se sometieron a biopsia de tejido o líquido para identificar mecanismos de resistencia. Los 10 pacientes restantes no fueron evaluados, lo que podría haber contribuido a la tasa informada relativamente más baja de la mutación T790M en esta cohorte.
Este estudio tuvo varias limitaciones. La mediana del sistema operativo no se alcanzó debido al tiempo de seguimiento relativamente corto. Además, la naturaleza retrospectiva de este estudio limita la capacidad de establecer inferencias causales definitivas, ya que se basa en datos recopilados previamente. El pequeño tamaño de la muestra puede reducir la validez estadística de los hallazgos, lo que requiere una interpretación cuidadosa. En los resultados con respecto a los mecanismos de resistencia después del uso de dacomitinib, fue difícil informar hallazgos en profundidad sobre mecanismos de resistencia distintos de T790M, ya que no se realizó una re-biopsia en todos los pacientes con progresión de la enfermedad y también se realizaron pruebas NGS en solo un Pequeño número de pacientes después de la progresión de la enfermedad.
En conclusión, este estudio demostró una eficacia del mundo real de dacomitinib en NSCLC mutado con EGFR como tratamiento de primera línea. Con un perfil de seguridad tolerable y una eficacia de supervivencia superior en comparación con estudios prospectivos anteriores, se anticipa que es un valioso TKI EGFR de segunda generación en la práctica clínica. Además, el estudio destaca su eficacia en pacientes con metástasis cerebral, estableciéndolo como una de las opciones de tratamiento viables para pacientes con CPNC con metástasis cerebral.
